林俐珮的評價心得

免疫系統比人們以往所想的更強大，其中 T 細胞更是被稱為「職業殺手」，它們可以成為對

抗癌癥的強大武器。但癌細胞並非外來「異己」，而是生物自身細胞的「叛變」，因此免疫系統在面對這些「叛徒」時變得縛手縛腳，基本保持沉默。

如果發動「防禦部隊」轉守為攻，它們可能過度「亢奮」而錯殺「好人」，導致嚴重後果。

目前，研究人員還在探索怎樣才能更好地駕御它們，尤其是讓 T 細胞變得更「聰明」。

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一例晚期黑素瘤癌

一開始，馬克·喬曼只是長了一個小黑素瘤，醫生切除了它，然後確信地告訴馬克，癌癥被

除掉了。到了 1998 年，距當時已有 8 年，在一次常規體檢中，醫生檢查了喬曼的腹部，發現黑素瘤已經擴展到了肝臟，而且腫瘤細胞已經包圍了他向心臟運輸血液的下腔靜脈，無法再用手術切除。

通常，經確診患了晚期黑素瘤的病人只能活 6 到 10 個月。當時喬曼 49 歲，他並沒有聽從醫生的勸告準備後事。他的姐姐告訴他有一種叫做白細胞介素-2（IL-2）的藥，科羅拉多州一家醫院將這種藥與化療結合，用來對抗黑素瘤。於是他從家鄉馬里蘭州的銀泉市來到了這家醫院，決定一試。

IL-2 是 T 細胞在免疫過程中產生的一種蛋白質。如果高劑量注入這種蛋白，會讓 T 細胞變得「亢奮」，更容易識別和攻擊癌細胞。喬曼接受了治療，而且在此後 15 年裡沒有發生癌變。「有些醫生說我的免疫系統實在是聰明，但我只知道我很幸運。」他說。

挽救了喬曼生命的藥物，是美國食品與藥品管理局（FDA）1992 年批準的第一種免疫抗癌治療用藥，它能發動免疫系統對癌細胞產生反應。研究人員和製藥公司花了多年時間嘗試開發新型免疫療法，終於在喬曼身上取得了成功。那些在臨床中未能活到預期年限的人們，則帶給醫生和研究人員十多年的挫折。

而現在，前方終於隱隱顯出了光明。過去 5 年來成功的臨床實驗顯示，新一代治療方法有可能對抗多種用傳統療法難以奏效的癌癥。據業內一些分析預測，在下個 10 年，免疫療法有望在60%的晚期癌癥患者身上採用，由此構成的巨大市場價值達 350 億美元。「這好像有點瘋狂，這個領域會變得如此擁擠和狂熱。」卡利·普費弗說。

但由於早期藥物的經驗，許多研究人員和臨床醫生仍然很慎重。雖然 IL-2 的潛力可能造就奇蹟，但在所有黑素瘤患者中，它能完全緩解的只有 6%左右，而且可能殺死 2%的患者。研究人員目前正在競爭著尋找各種辦法，增加能響應免疫療法的病人人數，降低副作用的風險。「人體的免疫系統強大得令人難以置信，這是個好消息，但同時也是個壞消息。」Jounce 公司醫療主管羅伯特·泰普爾說。

免疫療法緩解癌癥

癌癥免疫療法誕生於 1891 年，當時紐約有一位名叫威廉姆·柯雷的外科醫生開始向病人的

腫瘤中注射細菌，希望以此引發抗感染免疫響應，以此攻擊腫瘤。因為以前曾有醫生向他提到，在經歷感染之後，癌癥會出現罕見的神秘緩解，柯雷渴望能找到這種治療的力量。

但事情並沒那麼簡單。腫瘤會用多種防禦手段來對抗免疫系統的最強大抗癌武器——T 細胞。T 細胞負責到處巡查，發現有問題的細胞就除掉它們。而癌細胞會把自己偽裝起來，讓 T 細胞難以發現。腫瘤也會在周圍環境中表達一種能遏制 T 細胞的蛋白質，以擋住免疫攻擊。

幾十年來，研究人員致力於尋求一種疫苗抗癌的可能性，在出現癌細胞時，這種疫苗會向免疫系統報警。但這些努力大多都失敗了：FDA 批準的唯一治療癌癥疫苗是一種治療攝護腺癌癥的疫苗，而且複雜昂貴，它能否為病人帶來巨大利益還值得商榷。

在 2011 年，這一領域迎來了它的拐點。當時 FDA 批準了一種新的免疫治療藥物——伊匹單

抗（Yervoy），也叫易普利姆瑪（ipilimumab），是一種特異性中和人 CTLA-4 的單克隆抗體，被用於治療晚期黑色素瘤。CTLA-4 是一種「關卡」蛋白，能「綁住」T 細胞阻礙其活動，就像給

免疫系統「拉了閘」。而伊匹單抗能與 CTLA-4 結合，給 T 細胞「鬆綁」，好比放開了「閘門」，T細胞就被放出來破壞腫瘤。「關卡」是細胞內的一系列監控機制，鑑別細胞周期進程中的錯誤，並誘導產生特異的抑制因子，阻止細胞周期進一步運行，這些監控機制稱為關卡。關卡蛋白只是讓細胞通過檢查，它們並不會攻擊正常組織。

「像 IL-2 一樣，伊匹單抗也能產生長期持續的反應。一些參加最初實驗的志願者病人，緩解時間達到了 13 年。」德克薩斯大學安德森癌癥中心癌癥免疫學家詹姆斯·阿利森說。但臨床治癒率只有很小一部分，約占病人總數的 8%。雖然伊匹單抗能喚起 T 細胞和癌癥作戰，但有時候 T細胞也會攻擊健康組織。在一次最大實驗中，有 540 人注射了伊匹單抗，高達 15%的人出現了嚴重副作用，7 人死於免疫異常。一些免疫學家更願意避開藥物。

然而，伊匹單抗光明的一面在於它確定了潛在的關卡抑制劑，即封鎖關卡蛋白的藥物，並進了研究人員尋找其他可能的標靶蛋白質。在伊匹單抗獲批時，一些研究人員已經開始把目標集中在 PD-1 上，這是另一種關卡蛋白，某些癌癥利用它們使圍繞在腫瘤周圍的 T 細胞集群喪失活性。

由於 PD-1 是直接與癌細胞相互作用，這與 CTLA-4 不同，因此它的抑制劑可能會更有效，

毒性也更小。早期的臨床實驗也確實顯示了這一點。由紐約的百時美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）製造的一種主要的 PD-1 抑制劑 nivolumab，能使 28%的晚期黑素瘤病人的腫瘤縮小。預計 FDA 會在 2015 年初決定是否批準使用該藥。

這種新藥雖然還有些副作用，但希望還是很大的，其毒性會比伊匹單抗更小，對有些人不會形成任何問題。「許多病人會說，『醫生，你不給我開點什麼嗎？』」加利福尼亞大學洛杉磯分校黑素瘤專家安東尼·里巴斯說。他參加了 PD-1 抑制劑的實驗。「然後他們確信，腫瘤開始消失了。」

研究人員希望推進免疫療法進一步發展。「我們希望反應率能比目前提高。」紐約紀念斯隆-

凱特琳癌癥中心麥可·普斯托說。其他關卡蛋白抑制劑也正在慢慢進入臨床測試，或許將來有一天，醫生能給不同的病人開最適合他們的抑制劑，只針對他們自身癌細胞表達的蛋白。

「對其他病人來說，挑戰或許在於一開始怎樣把 T 細胞吸引到腫瘤身邊去。PD-1 抑制劑無

法做到這一點——它們只能幫那些已經聚集在腫瘤周圍的 T 細胞除掉『手銬』。」加利福尼亞南聖弗朗西斯科的基因技術（Genentech）公司免疫治療開發部主管丹尼爾·陳說，「一些病人開始好像根本就沒有免疫反應，所以我們需要再加點什麼，讓他們能引起反應。」

聯合治療效果更好

「吸引 T 細胞的關鍵是通過聯合治療製造一個『發炎』的腫瘤。」普斯托說。伊匹單抗和 PD-1抑制劑已經在臨床上經過了互相實驗，還有其他多種方法用來向 T 細胞發警報，讓它們去處理癌細胞。比如放射治療，會擊破癌細胞釋放出抗原，而抗原分子會引發免疫反應。另一種方法是，研究人員用實驗的癌癥疫苗來向病人的免疫系統報警，這種疫苗中含有腫瘤細胞過度表達的蛋白質。「很明顯將來會採用聯合治療的方法。」

最終，關卡抑制劑還會與一種叫做「過繼 T 細胞轉移」的免疫療法相結合。這是一種個人化

的治療方法，醫生從病人體內抽出一些 T 細胞，篩選出那些能對癌癥起反應的，然後用一些分子，比如 IL-2 刺激它們，使這些 T 細胞擴增，然後再將它們注射回病人的血管。馬里蘭州國家癌癥中心的腫瘤免疫學家史蒂芬·羅森伯格正在領導進行這種實驗，在接受實驗治療的晚期黑素瘤病人中，超過一半的病人腫瘤有所縮小，20%的病人病情完全緩解。

還有一種更新型的 T 細胞轉移，通過轉基因工程讓 T 細胞能表達一種人造的腫瘤標靶受體（即

妄想抗原受體），有希望將這種療法擴大到其他癌癥的治療上。研究人員在 16 位急性白血病患者身上實驗了這種療法，用轉基因 T 細胞瞄準 B 細胞以去除癌癥，成功了 14 例。

但技術上的挑戰限制了 T 細胞轉移療法的擴大，迄今僅有少數學術性的醫療中心能實施這種操作。「在這一最初成果之後，我們開始對黑素瘤病人應接不暇。」羅森伯格說，「我們可能無法治療所有趕來的病人。」

從那時起到現在，研究人員已將治療方案加以簡化和標準化，再加上在白血病方面的顯著成果，吸引了許多工業投資者。瑞士巴塞爾的諾瓦蒂斯（Novartis）公司已在新澤西州購買了一種設備，能處理從病人體內提取的 T 細胞。這種設備是該公司擴展其臨床實驗計劃的關鍵。還有些較小的公司也接踵而來。2015 年初，加利福尼亞的凱特生物製藥（Kite Pharmaceuticals）公司希望在 2015 年初開始一項過繼 T 細胞轉移的多中心實驗，以治療一種淋巴瘤，這種淋巴瘤經確診

後 5 年內的死亡率是 37%。

真正的目標

過繼 T 細胞轉移療法的另一大挑戰是，發現新的分子標靶以擴大應用範圍，新的分子標靶能引導 T 細胞到達特定類型的腫瘤而不傷及健康細胞。這種方法在白血病及其他侵襲到 B 細胞（另一類白血細胞）的癌癥中效果都很好，因為研究人員能改變 T 細胞基因，讓它瞄準一種只存在於

B 細胞中的叫做 CD19 的蛋白質。雖然這種療法在除掉癌變 B 細胞的同時，會把健康 B 胞也除掉，病人還是能承受這種相對較輕的副作用的。但要找到一種固體腫瘤的類似標靶是非常困難的，

固體腫瘤比液體腫瘤更加多樣。「這是一個主要的限制環節。」利巴斯說，「發現了 CD19 讓我們都很興奮，但還不清楚下一個標靶是什麼。」

研究人員正在挖掘日益龐大的基因表達資料庫，希望能找到最佳候選。但要發動對特殊蛋白質的免疫反應還是很危險：幾年前研究人員曾用轉基因 T 細胞攻擊一種表達 MAGE-A3 蛋白的細胞，致使 4 個病人死於實驗。由於只有胚胎和某些成人癌細胞中才表達 MAGE-A3 蛋白，這好像是一種理想的標靶。但研究人員後來才了解，T 細胞攻擊了心臟和腦中的同類蛋白。「這些 T 細

胞是專業殺手。」凱特公司執行長阿里·貝爾德格倫說，「即使它們的目標在正常細胞中只有極微量表達，這些超級殺手還是會找到那些細胞並殺死它們。」

針對死於實驗的病人的情況，一家位於英國阿賓頓的免疫治療公司 ImmunoCore 開發出了新的生物信息方法，以搜索正常組織中表達的任何可能的 T 細胞標靶的信號。該公司還開始在三維培養細胞中進行最初的安全測試，三維培養細胞能更好地反應細胞的自然環境。用這種方法，研究人員已經收集了各種癌癥的 20 多個潛在標靶。紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的癌癥已傳學家麥可·薩德萊茵說：「希望有一種轉基因 T 細胞能瞄準兩種標靶蛋，只有當一個細胞同時表達這兩種蛋白質時，T 細胞才會去殺死它。這樣一來，健康細胞表面同時表達兩種標靶蛋白的可能性要小得多，被誤殺的機會也大大減小。」

找到更多的標靶有助於將免疫療法擴展到更多類型的癌癥上。迄今為止，研究人員還側重於黑素瘤和腎癌上，因為在早期實驗中，這兩種癌癥對免疫療法的反應最佳，它們對免疫系統來說是「特別顯眼」的。

羅森伯格說，他正在從事 11 種臨床實驗，以檢驗過繼 T 細胞療法對多種癌癥的效果，包括一種罕見的特殊致死性間皮瘤（mesothelioma）。癌癥免疫療法在 2012 年已經為更廣闊的應用打開了大門：當年的成果證明，在某種晚期肺癌病人身上應用關卡抑制劑 nivolumab，有 18%的病人腫瘤有所縮小。由於肺癌是世界上最普遍的癌癥之一，這也讓人們對免疫療法寄予厚望，希望它能大大減小癌癥死亡率。「我們以為這種癌癥是不會產生免疫原的。」利巴斯指出，無論是伊匹單抗還是 IL-2，都無法縮小肺癌腫瘤。「我們原以為免疫療法不會奏效。」

「但仍有些癌癥，包括肝癌對免疫療法還有很大挑戰，賓夕法尼亞州匹茲堡大學癌癥研究員

麗薩·巴特菲爾德說。」肝臟會處理血液中的病原體和抗原，「必須很小心地控制免疫系統以避增強它對身體正常細胞的反應。還有乳腺癌、結腸癌、胰腺癌和卵巢癌都特別擅於抑制免疫細胞。對於這些限制，聯合療法或許是一條出路。」

聯合療法或許也能挽救癌癥-疫苗的想法。「雖然目前測試的疫苗還少得可憐，但與其他免疫療法相結合的話，可能會增進治療效果。」美國安德森癌癥中心（MD Anderson）韋萊姆·歐弗維克說。經過多年的失敗和不懈努力之後，免疫療法已變得越來越令人興奮，帶給研究員和病人家庭越來越多的驚喜。就像喬曼的例子，在他親身體驗身體的明顯恢復時，他在黑素瘤支持團里的朋友卻有很多死去，令他非常悲傷。但幾年後，他就有了快樂：他的一個親密朋友接受了伊匹單抗治療，癥狀也完全緩解了。

談到他自己的黑素瘤，喬曼每兩年就去做一次全身掃描看看有沒有新的腫瘤。雖然他不能確

定幾年後他的癌癥還會不會復發，但他已不再恐懼。「現在我已經很冷靜，我的免疫系統已經把它控制住了。